來源 | 國浩律師事務所
作者 | 管建軍 裴異凡
無論萬眾矚目的科創板亦或大變革後的香港交易所主板，創新葯企都是受到優先關注和推薦的企業。《上海證券交易所科創板企業上市推薦指引》要求保薦機構優先推薦的企業中就包括了生物醫藥等高新技術產業和戰略性新興產業的科技創新企業；香港交易所新修改後的上市規則亦允許尚未盈利（未能通過主板財務資格測試）的生物科技公司上市，吸引了不少內地創新葯企提交上市申請。2019年6月14日內地背景的創新葯企翰森製藥（內地公司名稱豪森葯業）首日登陸香港交易所股價便暴漲49%，市值1113億港元，連同內地已上市的恆瑞製藥（市值2710億元人民幣），其實控人身價超過王健林和劉鑾雄家族。
從法律監管看，我國對藥品的生產和銷售主要實行准入管理、質量規範管理、註冊管理和流通管理等方面的監管，整體監管環境日益嚴格。近年來，伴隨着《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱「《藥品管理法》」）、《藥品註冊管理辦法》等法律法規進入修訂模式[注1]，這一行業的管理政策正在發生重大變化。
一、行業背景
1. 藥品分類
《藥品管理法》第一百條規定：「藥品……包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料葯及其製劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液製品和診斷藥品等。」 現行有效的《藥品註冊管理辦法》未明確藥品註冊分類，《藥品註冊管理辦法（2017年修訂徵求意見稿）》規定的藥品包括化學藥品、生物製品和中藥、天然藥物，其註冊分類具體分為：
藥品根據專利權狀態不同可以粗略地分為「創新葯」或「新葯」（業內也稱原研葯等）和「仿製葯」兩大類別。創新葯指企業擁有自主專利權的藥品，在專利保護期內只有持有專利權的企業或其受託企業有權生產；仿製葯指與原版葯在劑量、安全性、藥效、作用和適用症等方面相同的藥品，近似於原版葯的複製品，在創新葯的專利保護期屆期後其他企業可以生產。開發創新葯較生產仿製葯而言技術難度更高、周期更長、成本更高，但相應地企業的銷售回報和在上下游企業間的議價權也更高。
2. 研發-上市流程
在我國，藥品從研發到上市銷售的流程大體包括臨床前研究、申請臨床試驗並取得臨試批件、申請上市並取得國葯批文、商業化生產、上市流通幾個重要階段。其中，在臨床前研究階段也可能涉及小批量的藥品非商業化生產，即製藥企業會對藥品做小劑量的試驗性生產和中試放大，但該等藥品尚不能上市流通；臨床試驗階段主要關注藥品安全性和有效性，該階段通常分為I、II、III、IV期。新葯在批准上市之前，需要進行I、II、III期臨床試驗，而IV期臨床試驗通常在新葯批准上市後進行。
3. 藥品生產過程
藥品生產過程中涉及幾個關鍵的產品形態，即基礎化學品、醫藥中間體、原料葯和藥品製劑。其中，基礎化學品和醫藥中間體本身並不具有藥品的特性，不屬於藥品而屬於化工產品，受化學品（危險化學品）相關監管規制；原料葯是藥品中具備藥性成分的產品形態，是合成藥品的關鍵性中間產物，原料葯經過精製、乾燥和壓片等流程（業內俗稱「精烘包」）成為最終的藥品製劑，原料葯和藥品製劑受到藥品相關監管規制。
藥品生產企業作為一個統稱，實際單個藥品生產企業可能只生產醫藥中間體和原料葯，或是只生產藥品製劑。
4. 上下游關係
對於處於藥品生產中間環節的中間體和原料葯生產企業而言，其上游主要為基礎化學品和/或基礎醫藥中間體的供應商，其下游主要為製劑生產廠商、製藥公司。
5. 藥品銷售過程
藥品銷售和通常的貿易商品銷售既相似又不同。相似體現在其銷售路徑即通常的直銷或通過中間商經銷。
藥品銷售相對特別的有兩方面：其一，由於諸多大型製藥公司均位於海外，因此國內多數葯企會涉及產品出口銷售。鑒於世界各地對於藥品的監管具有很強的地域性特點，不熟悉當地審評審批流程和銷售政策的中國葯企往往需要通過境內或境外的中間商進行銷售。其二，其較通常貿易商品的銷售可能存在更多的銷售回購和商業賄賂等情況，尤其是藥品製劑的銷售。
二、行業監管
我國藥品行業的主要監管部門為國家市場監督管理總局下設的國家藥品監督管理局和各地省級藥品監督管理局，其中國家藥品監督管理局統一管理藥品註冊評審和上市許可，省級藥品監督管理局主要負責對藥品生產條件、生產質量進行監管，藥品經營銷售行為的監管則主要由市縣級市場監管部門負責。
我國對藥品生產和銷售主要實行如下幾方面的監管：
1. 准入管理
其一是企業生產藥品需要相應取得《藥品生產企業許可證》證明其滿足基本的生產條件。《藥品管理法》第七條規定「開辦藥品生產企業，須經企業所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批准並發給《藥品生產許可證》。無《藥品生產許可證》的不得生產藥品。」
特別地，根據《藥品生產監督管理辦法（2017修正）》，藥品委託生產的委託方應當取得藥品批文，受託方應當持有與相關藥品生產條件相適應的質量規範認證證書（詳見下文GMP認證部分），「委託生產藥品的雙方應當簽署合同，內容應當包括雙方的權利與義務，並具體規定雙方在藥品委託生產技術、質量控制等方面的權利與義務，且應當符合國家有關藥品管理的法律法規。」特殊類別的醫藥製品委託生產受到禁止或限制，「疫苗製品、血液製品以及國家食品藥品監督管理總局規定的其他藥品不得委託生產。麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品的委託生產按照有關法律法規規定辦理。」
其二是企業批發或零售藥品需要相應取得《藥品經營企業許可證》證明其滿足基本銷售條件。《藥品管理法》第十四條規定「開辦藥品批發企業，須經企業所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批准並發給《藥品經營許可證》；開辦藥品零售企業，須經企業所在地縣級以上地方藥品監督管理部門批准並發給《藥品經營許可證》。無《藥品經營許可證》的，不得經營藥品。」
2. 質量規範管理
(1) GMP認證
生產環節的質量規範監管方面，根據相關規定和下游企業的要求，具體生產某種藥品的車間需要符合該類藥品生產的規範性要求並取得生產質量認證，即《藥品GMP證書》。《藥品管理法》第九條第一款規定「藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規範》組織生產。藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《藥品生產質量管理規範》的要求進行認證；對認證合格的，發給認證證書。」《藥品生產質量管理規範》及其附錄明確了生化藥品、無菌藥品、原料葯、血液製品和製劑、中藥飲片、放射性藥品等類別藥品生產企業所應配備的人員、廠房、設施和設備條件等的具體要求。
(2) GSP認證
銷售環節的質量監管方面，具體經營某種藥品的企業需要符合藥品經營管理規範並取得經營質量認證，即《藥品GSP證書》。《藥品管理法》第十六條第一款規定「藥品經營企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品經營質量管理規範》經營藥品。藥品監督管理部門按照規定對藥品經營企業是否符合《藥品經營質量管理規範》的要求進行認證；對認證合格的，發給認證證書。」《藥品經營質量管理規範》對藥品經營企業在藥品採購、儲存、銷售、運輸等環節的質量控制措施作出了具體要求。《藥品流通監督管理辦法》對藥品生產、經營企業購銷藥品，醫療機構購進、儲存藥品進行了規範性規定。
3. 註冊管理
流向市場的藥品，其原料葯和製劑均須經過審評審批並取得國葯准字批文。
2005至2007年，原國家食品藥品監督管理局頒佈了《藥品註冊管理辦法》及其修訂稿，根據現行有效的2007年版本，「藥品註冊，是指國家食品藥品監督管理局根據藥品註冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，並決定是否同意其申請的審批過程。國家食品藥品監督管理局主管全國藥品註冊工作，負責對藥物臨床試驗、藥品生產和進口進行審批。」
2017年10月，原國家食品藥品監督管理總局辦公廳就《藥品註冊管理辦法（修訂稿）》公開徵求意見，該徵求意見稿將藥品註冊申請分為如下四類（不同註冊類別的藥品的申報資料和註冊程序不同）：
4. 流通管理
除上述方面的監管以外，在藥品的流通環節，我國還實行如下幾項重要制度：
(1) 處方葯和非處方葯分類管理制度
《處方葯與非處方葯分類管理辦法》（試行）規定，「藥品根據藥品品種、規格、適應症、劑量及給葯途徑不同，對藥品分別按處方葯與非處方葯進行管理。處方葯必須憑執業醫師或執業助理醫師處方才可調配、購買和使用；非處方葯不需要憑執業醫師或執業助理醫師處方即可自行判斷、購買和使用。」
(2) 藥品定價制度
《藥品管理法》規定，「依法實行市場調節價的藥品，藥品的生產企業、經營企業和醫療機構應當按照公平、合理和誠實信用、質價相符的原則制定價格，為用藥者提供價格合理的藥品。」
《推進藥品價格改革的意見》規定，除麻醉藥品和第一類精神藥品外，取消藥品政府定價，完善藥品採購機制，發揮醫保控費作用，藥品實際交易價格主要由市場競爭形成。其中：
• 醫保基金支付的藥品，由醫保部門會同有關部門擬定醫保藥品支付標準制定的程序、依據、方法等規則
• 專利藥品、獨家生產藥品，公開透明、多方參與談判形成價格
• 醫保目錄外的血液製品、國家統一採購的預防免疫藥品、國家免費艾滋病抗病毒治療藥品和避孕藥具，通過招標採購或談判形成價格
• 麻醉藥品和第一類精神藥品，仍暫時實行最高出廠價格和最高零售價格管理
• 其他藥品，由生產經營者依據生產經營成本和市場供求情況，自主制定價格
(3) 藥品集中招標採購制度
《關於印發醫療機構藥品集中採購工作規範的通知》規定，「縣級及縣級以上人民政府、國有企業（含國有控股企業）等舉辦的非營利性醫療機構必須參加醫療機構藥品集中採購工作。鼓勵其他醫療機構參加藥品集中採購活動。」
(4) 「兩票制」
為深化醫藥衛生體制改革、促進醫藥產業健康發展，規範藥品流通秩序、壓縮流通環節、降低虛高葯價，《關於在公立醫療機構藥品採購中推行「兩票制」的實施意見（試行）》要求在公立醫療機構藥品採購中推行「兩票制」。
根據該文件，「兩票制」指藥品生產企業到流通企業開一次發票，流通企業到醫療機構開一次發票。制度實施範圍主要為公立醫療機構藥品採購，鼓勵在其他醫療機構藥品採購中推行；綜合醫改試點省（區、市）和公立醫院改革試點城市要率先推行，鼓勵其他地區執行。
5. 中間體的監管
實踐中諸多原料葯和製劑生產、銷售企業的業務經營亦涉及中間體（包括醫藥中間體和農藥中間體）的研發、生產和銷售。如「一、行業背景」部分所述，基礎化學品和中間體本身並不具有藥品的特性，不屬於藥品而屬於化工產品，受化學品（危險化學品）相關監管規制。
《危險化學品安全管理條例（2013修訂）》規定的危險化學品主要指「具有毒害、腐蝕、爆炸、燃燒、助燃等性質，對人體、設施、環境具有危害的劇毒化學品和其他化學品。」根據該條例，企業應根據自身業務開展情況辦理危險化學品安全生產許可證、危險化學品安全使用許可證及/或危險化學品經營許可證，並「憑相應的許可證件購買劇毒化學品、易制爆危險化學品。」此外，危險化學品銷售、購買後應及時至公安系統備案，「劇毒化學品、易制爆危險化學品的銷售企業、購買單位應當在銷售、購買後5日內，將所銷售、購買的劇毒化學品、易制爆危險化學品的品種、數量以及流向信息報所在地縣級人民政府公安機關備案，並輸入計算機系統。」
三、藥品管理新規要點簡析
1. 取消單獨的GMP、GSP認證
現行《藥品管理法（2015年修訂）》明確規定藥品生產企業和藥品經營企業應辦理GMP認證、GSP認證。而《藥品管理法》幾次修正草案稿和2019年4月進一步修改後公布的《藥品管理法（修訂草案）》（「《藥品管理法2019修訂草案》」）均未在藥品生產和經營章節提到GMP、GSP規範（刪去了原先的認證規定），僅在「監督管理」章節提出葯監部門應對上市許可持有人、藥品生產企業、藥品經營企業和研究與臨床試驗機構實施GMP、GSP、GLP和GCP規範等情況進行檢查，監督其持續符合要求。
目前階段，我國部分地區已配合上述草案的精神對地區GMP、GSP管理方式進行調整。例如，上海市食品藥品監督管理局發佈了《關於深化「放管服」改革優化行政審批的實施意見》，該意見及附件明確規定，「根據國家統一部署，將藥品GMP認證、藥品GSP認證分別與藥品生產許可和藥品經營許可合併。」又如，據筆者了解浙江省食品藥品監督管理局現已暫停核發新辦藥品GMP認證，暫改為生產企業取得藥品批准文號後辦理登記備案。
2. 建立上市許可持有人制度（「MAH制度」）
「上市許可持有人制度」（Marketing Authorization Holder，MAH），通常指擁有藥品技術的研發機構、科研人員、生產企業等主體，通過提出藥品上市許可申請並獲得上市許可批件，並對藥品的質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度。根據自身狀況，上市許可持有人和生產許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個相互獨立的主體。上市許可持有人可自行生產，也可委託其他有資質的生產企業生產。
現行《藥品註冊管理辦法》將上市許可和生產許可相關聯，藥品批准文號通常只頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業，而研發機構、科研人員等則很難具備獨立獲取藥品上市許可的資質。上市許可持有人制度與現行藥品註冊許可制度的最大區別不僅在於獲得藥品批准文件的主體由藥品生產企業擴大到了藥品研發機構、科研人員，而且對藥品質量自始至終負責的主體也更為明確。2015年第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10省（市）開展藥品上市許可持有人制度試點，2016年6月6日，《藥品上市許可持有人制度試點方案》正式出台。而《藥品註冊管理辦法》2017年徵求意見稿在規定MAH制度的同時，亦將境內申請人的定義明確為涵蓋「藥品生產企業或研發機構」，以與MAH制度安排相匹配。《藥品管理法2019修訂草案》重點從法律層面確定實施上市許可人制度，細化明確了藥品上市許可持有人在藥品生命周期各個環節的責任，包括流通經營和使用環節的第一責任，主動收集、跟蹤分析和報告藥品不良反應信息，對已識別風險及時採取風險控制措施等責任。
3. 簡化藥品審評審批流程
《藥品註冊管理辦法》2017年徵求意見稿規定「原料葯、藥用輔料和包裝材料不單獨進行上市許可，應與相應製劑上市許可一併審評審批。尚未與製劑進行關聯的，可在相關平台先期信息登記。」
2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳發佈的《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》要求加快藥品上市審評審批，「實行藥品與藥用原輔料和包裝材料關聯審批。原料葯、藥用輔料和包裝材料在審批藥品註冊申請時一併審評審批，不再發放原料葯批准文號，經關聯審評審批的原料葯、藥用輔料和包裝材料及其質量標準在指定平台公示，供相關企業選擇。藥品上市許可持有人對生產製劑所選用的原料葯、藥用輔料和包裝材料的質量負責。」
2017年11月國家食品藥品監督管理總局相應發佈的《關於調整原料葯、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》規定「自本公告發佈之日起，各級食品藥品監督管理部門不再單獨受理原料葯、藥用輔料和藥包材註冊申請，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心建立原料葯、藥用輔料和藥包材登記平台（以下簡稱為「登記平台」）與數據庫，有關企業或者單位可通過登記平台按本公告要求提交原料葯、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料葯、藥用輔料和藥包材登記號，待關聯藥品製劑提出註冊申請後一併審評。」
結合上述MAH制度和關聯審批制度的設立，以及實踐中筆者進一步向相關主管部門了解的情況，在關聯審批制度下，對原料葯生產企業而言，其可將已取得原料葯批准文號的原料藥品銷售至製劑生產廠商，製劑生產廠商並應於登記平台進行登記。對於未取得原料葯批准文號的原料藥品，不再要求其單獨辦理藥品批准文號，而是待其關聯藥品製劑完成審評審批後統一發放原料葯及製劑的批准文號。鑒於在製劑生產廠商就相關聯藥品製劑取得批准文號之前，該類新制原料葯的安全性、穩定性和有效性尚未經過檢驗，原料葯生產企業僅可將原料葯向關聯藥品製劑的生產廠商進行供應，用以進行藥廠內部評審、臨床試驗及辦理國家葯監局審評審批，尚不能投入商業化生產，原料葯生產企業並須至登記平台進行登記。
對下游製劑生產廠商而言，因其作為上市許可持有人，須對藥品（包括相關原料葯、藥用輔料和包裝材料）的質量承擔最終責任，其須更為謹慎地選擇上游供應商。關聯審批制度的建立或將推動製藥板塊上下游間的格局調整，下游企業可考慮通過併購重組的方式向上游布局，以便在新規環境下進一步控制自身風險和成本。
注釋：
[1] 2017年10月23日，《〈藥品管理法〉修正案（草案徵求意見稿）》發佈。2018年10月26日經十三屆全國人大常委會第六次會議審議表決，《藥品管理法》修正案未通過。2018年11月1日，中國人大網公布《藥品管理法（修正草案）》全文，並於11月1日至12月1日徵求各界意見。2019年4月23日，經十三屆全國人大常委會第十次會議審議，《藥品管理法》修訂草案再次未能通過。2019年4月26日，中國人大網再次就修改後的「藥品管理法（修訂草案）」徵求意見，徵求意見日期為2019年4月26日至5月25日。
作者簡介
管建軍
國浩上海辦公室合伙人
業務領域：境內外資本市場、併購重組、投融資、跨境業務等
郵箱：guanjianjun@grandall.com.cn
裴異凡
國浩上海辦公室律師
業務領域：境內外資本市場、併購重組、投融資、跨境業務等
郵箱：peiyifan@grandall.com.cn
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