作者 | 朱穎 冷笑寒 胡愔子

藥品主要包括中藥、化學葯和生物製品三大類。我國藥品審批標準將藥品分為新葯和仿製葯，《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44號）中規定，新葯指未在中國境內外上市銷售的藥品，根據物質基礎的原創性和新穎性，又將新葯分為創新葯和改良型新葯。

根據筆者的統計，截至2020年4月中旬，在科創板掛牌上市的未盈利新葯研發企業共2家，在聯交所主板採用18A章上市的未盈利新葯研發企業數量已達13家：

（一）科創板

1. 科創板上市規則「第五套標準」

在科創板上市規則項下，發行人市值及財務指標應當至少符合下列五套標準中的一項：

上述第五套標準對於營業收入、凈利潤、現金流量等均無硬性要求，而是採用了「市場空間大」、「明顯技術優勢」等要求，但明確申報的醫藥企業需至少有一項核心產品獲准開展二期臨床試驗，可謂「為未盈利生物醫藥企業量身定做的」上市標準。澤璟製藥及百奧泰即是使用第五套標準申請上市成功。

2. 科創屬性要求

中國證監會於2020年3月20日發佈《科創屬性評價指引（試行）》以及其後上交所於2020年3月27日發佈《上海證券交易所科創板企業發行上市申報及推薦暫行規定》，對科創企業上市條件提出了更明確的界定，形成可量化指標。對於擬在科創板上市的企業，還需判斷自身是否符合科創板對於企業「科創屬性」的要求，具體判斷標準如下：

根據中國證監會的說明，上述具體數據指標的選取，是在對已上市、已申報科創板企業以及正在輔導備案環節企業的情況統計分析的基礎上，經反覆測算、綜合權衡確定的。「例外條款」主要是對《科創板首次公開發行股票註冊管理辦法(試行)》中「優先支持符合國家戰略，擁有關鍵核心技術，科技創新能力突出的企業到科創板發行上市」的進一步細化和落實，是對常規指標的進一步補充，在實踐中會從嚴把握。

（二）聯交所主板

1. 主板上市規則18A章標準

18A章允許未能滿足聯交所上市規則主板上市財務指標的生物科技公司，申請在聯交所主板上市，但申請人必須滿足如下額外標準：

除上述標準外，生物科技公司應有至少一項作為根據18A章申請上市基礎的「核心產品」（Core Product），該核心產品應為「受規管產品」（Regulated Product），即適用法律、規則及規例訂明須經美國食品及藥物管理局、中國國家食品藥品監督管理總局、歐洲藥品管理局以及聯交所認可的其他主管當局（「主管當局」，Competent Authority），根據臨床試驗（即人體試驗）數據評估及批准，方可在主管當局所規管市場營銷及發售的生物科技產品（Biotech Product，包括產品、流程或技術）。

2. 生物科技公司是否適合上市的指引信

聯交所於2018年4月30日發佈有關「生物科技公司是否適合上市」的指引信，並於2019年10月對該指引信進行更新，針對生物科技公司的業務特點，對申請人是否符合18A章項下「生物科技公司」的定義進一步制定了細化的專門標準，要求申請人：

（一）核心產品所處臨床試驗階段

科創板和18A章均要求新葯研發企業申請人的核心產品進入相應臨床試驗階段。其中，科創板第五套上市標準規定，「醫藥行業企業需至少有一項核心產品獲准開展二期臨床試驗」。而聯交所對進入臨床試驗階段的要求略低於科創板，要求生物科技公司「至少有一項核心產品已通過概念開發過程」，基本要求是「產品已通過第一階段臨床試驗，且主管當局不反對開展第二階段（或其後階段）的臨床試驗」。

根據國家食品藥品監管總局發佈的《藥物臨床試驗的一般考慮指導原則》，藥物研發的本質在於提出該藥物有效性、安全性相關的問題，然後通過研究進行回答；臨床試驗是指在人體進行的研究，用於研究與回答藥物預防、治療或診斷疾病相關的特定問題；按研發階段分類，將臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。現行《藥品註冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第28號）對各期臨床試驗的定義如下[6]：

1. 進入臨床試驗階段的判斷標準

（1）藥物臨床試驗批件

2007年10月1日起施行的現行《藥品註冊管理辦法》規定藥物的臨床試驗必須經過國家藥品監督管理局（「NMPA」）批准並取得《藥物臨床試驗批件》，且必須執行《藥物臨床試驗質量管理規範》（「GCP」）。申請人在藥物臨床試驗實施前，應當將已確定的臨床試驗方案和臨床試驗負責單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等報送國家食品藥品監督管理局備案，並抄送臨床試驗單位所在地和受理該申請的省、自治區、直轄市的藥品監督管理部門。2013年9月6日，原國家食品藥品監督管理總局發佈的《關於藥物臨床試驗信息平台的公告》，要求通過信息平台（www.cde.org.cn）進行臨床試驗登記與信息公示，申請人須在獲得臨床試驗批件後1個月內完成試驗預登記，以獲取試驗唯一登記號；在第1例受試者入組前完成後續信息登記，並首次提交公示。獲批件1年內未完成首次提交公示的，申請人須提交說明；3年內未完成首次提交公示的，批件自行廢止。除此之外，根據信息平台的要求，「試驗終止日期」需在試驗終止後30天內完成登記和公示，而對於其他試驗過程中發生變更的試驗信息應在變更後30天內完成登記和公示。

（2）默示許可制度項下的受理證明

2018年7月24日發佈的《國家藥品監督管理局關於調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（國家藥品監督管理局公告2018年第50號）確立了臨床試驗默示許可制度，規定申報藥物臨床試驗的，自申請受理並繳費之日起60日內，申請人未收到國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（「CDE」）否定或質疑意見的視為同意開展藥物臨床試驗。將於2020年7月1日施行的新《藥品註冊管理辦法》進一步落實該等臨床試驗默示許可制度，CDE應當組織藥學、醫學和其他技術人員對已受理的藥物臨床試驗申請進行審評，對藥物臨床試驗申請，應當自受理之日起六十日內決定是否同意開展，並通過CDE網站通知申請人審批結果；逾期未通知的，視為同意，申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗。在該等情形下，則需要核查相關受理證明。

2. 人類遺傳資源審批/備案

開展臨床試驗涉及需要使用人類遺傳資源的，需按規定履行報批手續。根據《人類遺傳資源管理暫行辦法》（國辦發[1998]36號），人類遺傳資源是指含有人體基因組、基因及其產物的器官、組織、細胞、血液、製備物、重組脫氧核糖核酸（DNA）構建體等遺傳材料及相關信息的資料。《人類遺傳資源採集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可事項服務指南》及《為獲得相關藥品和醫療器械在我國上市許可，利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗的行政審批流程》規定，外方參與的人類遺傳資源採集、收集或研究活動屬於國際合作範疇的，需由中方合作單位辦理報批手續，經中國人類遺傳資源管理辦公室（以下簡稱「遺傳辦」）審核批准後方可正式簽約。

2019年5月28日，國務院發佈《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》（中華人民共和國國務院令第717號，自2019年7月1日起施行）進一步明確，為獲得相關藥品和醫療器械在我國上市許可，在臨床機構利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要審批。但是，合作雙方在開展臨床試驗前應當將擬使用的人類遺傳資源種類、數量及其用途向國務院科學技術行政部門備案。需注意的是，合作方不僅指臨床試驗申辦方及醫院，而是指參與合作的所有中方單位、外方單位，包括臨床試驗申辦方、醫療機構（單中心或組長單位）、合同研究組織、第三方實驗室等。

（二）專利及其他知識產權

核心產品的知識產權是新葯研發企業核心資產，也是兩地交易所審核關注要點之一。聯交所18A章要求申請人必須擁有與其核心產品有關的專利、專利申請及/或知識產權，上交所在判斷是否符合科創板定位的標準時，也需結合發行人是否掌握具有自主知識產權的核心技術、核心技術是否權屬清晰，是否擁有市場認可的研發成果（如與主營業務相關的發明專利等）等因素。一般而言，企業獲得核心產品知識產權的主要方式包括自主研發、委託開發、合作開發、授權許可、外部採購等。交易所在核查知識產權權屬是否清晰時，除了審查企業是否取得權利證書、是否存在未決訴訟等常規事項，也會根據企業獲得知識產權的具體方式，對其來源及歷史沿革進行全面核查。

從已成功上市案例的招股書披露可以看出，兩地交易所對企業核心產品相關知識產權的審核要點將集中在以下方面：

1. 自主研發方式/合作開發方式

• 知識產權與高管過往任職的相關性，是否涉及職務發明、競業限制、保密義務；

  
  

• 是否存在使用高管/關聯方名下知識產權的情形，是否存在利潤分成安排；

  
  

• 歷史上是否存在與合作方共同開發，權利義務、收益分配如何約定；

  
  

• 是否存在與第三方共有專利及其他知識產權的情況，權利義務、收益分配如何約定，持續經營能力是否依賴於共有專利；

  
  

• 與高管過往任職單位、合作方等相關方是否存在糾紛或潛在糾紛。

2. 授權許可方式/外部採購方式

• 是否存在自第三方的轉讓/授權，轉讓/授權協議主要條款如何約定；
  

  
  

• 權利義務、收益分配如何約定，授權是否穩定、是否可撤銷；

  
  

• 轉讓/授權費用是否合理，支付進度如何安排。

3. 委託開發方式

• 是否為合作研發；

  
  

• 對於研發外包機構是否存在依賴性，研發外包機構對產品研發的貢獻程度。

（三）合同研究組織（CRO）

Contract Research Organization （CRO）是起源於上世紀70-80年代美國的一個新興行業，直譯過來的意思是「合同研發組織」，實際為合同研發服務。醫藥研發是一項前期投資成本巨大、周期漫長且成功率低的複雜工程，越來越多的製藥企業為了降低自身成本和風險，選擇將研發環節的部分工作委託給具有相關資質且更為專業的CRO公司完成。兩地交易所對企業合作的CRO公司的合規性以及合作程度（是否存在依賴）亦非常關注。

1. CRO公司資質

根據國家藥品監督管理局於1999年10月15日發佈《關於印發〈藥品研究機構登記備案管理辦法〉（試行）的通知》（國葯管安[1999]324號），為申請藥品臨床試驗和生產上市而從事藥品研究的機構都必須向各省級藥品監管部門進行登記備案。根據上述規定，CRO公司應當進行並取得藥品研究機構的登記備案，但實務中各地對藥品研究機構登記備案的執行情況及要求不一，對於重要的CRO供應商，需要核實其當地相關備案規定並向當地監管部門進行諮詢。除此之外，根據委託環節及內容的不同，需要核查CRO公司是否具有相應資質，如GLP認證、實驗動物生產/使用許可證、病原微生物實驗室批准及備案、CNAS生物安全實驗室認可證書等。

2. 合作程度

CRO合作程度相關的代表性審核問詢如下：

• 報告期各期 CRO 採購的具體金額、佔比；

  
  

• 技術服務提供商及合作 CRO 企業的選擇、確定及管理機制，如何評估研發外包機構提供的服務，包括衡量服務標準和結果的主要定量和定性指標；

  
  

• 研發外包機構身份、背景和運營規模，公司未來是否考慮繼續聘用該等研發外包機構；

  
  

• CRO的具體模式、合同簽署、主要協議約定、研發主要項目、合作研發權利義務相關約定、費用承擔與研發成果權利歸屬、目前已取得的研發成果等；

  
  

• 公司對於研發外包機構是否存在依賴性，研發外包機構對產品研發的貢獻程度；

  
  

• 公司是否有部分在研候選藥品的知識產權歸屬研發外包機構，相應安排是否符合行業慣例。

（四）股權及業務重組的歷史沿革

歷史沿革反映了企業的演變及股權結構的變化，歷史沿革合法合規是對尋求上市的中國企業的統一要求。對於通過紅籌結構在聯交所上市的中國企業而言，涉及境內股東持有境外實體股權以及公司所實施的紅籌重組的合法合規性，是境外上市監管機構一貫重點關注的法律問題。而對於歷史上存在過搭建紅籌架構擬境外上市，但最終決定在科創板上市的企業而言，也可能涉及到紅籌架構拆除所涉的一系列合法合規問題。從近期案例看，無論是科創板還是聯交所主板，對新葯研發企業歷史沿革的上述重組環節（包括股權及業務重組）的合法、合規、合理性往往會深挖細究，其代表性審核問詢如下：

• 歷次股權變動中涉及的股東是否存在需要進行返程投資登記的情況，是否均按規定履行了相關程序，返程投資登記相關事項是否合法合規；

  
  

• 報告期內上市體系股權重組（包括轉讓以及註銷子公司）的情況，包括具體時間、股權結構、轉讓/註銷原因、轉讓交易價格、交易價款支付情況等，轉讓方是否與公司股東、實際控制人存在關聯關係，轉讓是否真實、有效，上述公司存續期間是否存在重大違法違規行為，是否受到相關行政處罰；

  
  

• 報告期內上市體系業務重組的情況，包括主要考慮因素、是否履行了必要程序、定價的公允性和依據、是否經評估機構出具價值評估報告，及相關款項是否支付，資金來源及去向。