作者 | 朱颖 冷笑寒 胡愔子

药品主要包括中药、化学药和生物制品三大类。我国药品审批标准将药品分为新药和仿制药，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号）中规定，新药指未在中国境内外上市销售的药品，根据物质基础的原创性和新颖性，又将新药分为创新药和改良型新药。

根据笔者的统计，截至2020年4月中旬，在科创板挂牌上市的未盈利新药研发企业共2家，在联交所主板采用18A章上市的未盈利新药研发企业数量已达13家：

（一）科创板

1. 科创板上市规则“第五套标准”

在科创板上市规则项下，发行人市值及财务指标应当至少符合下列五套标准中的一项：

上述第五套标准对于营业收入、净利润、现金流量等均无硬性要求，而是采用了“市场空间大”、“明显技术优势”等要求，但明确申报的医药企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，可谓“为未盈利生物医药企业量身定做的”上市标准。泽璟制药及百奥泰即是使用第五套标准申请上市成功。

2. 科创属性要求

中国证监会于2020年3月20日发布《科创属性评价指引（试行）》以及其后上交所于2020年3月27日发布《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》，对科创企业上市条件提出了更明确的界定，形成可量化指标。对于拟在科创板上市的企业，还需判断自身是否符合科创板对于企业“科创属性”的要求，具体判断标准如下：

根据中国证监会的说明，上述具体数据指标的选取，是在对已上市、已申报科创板企业以及正在辅导备案环节企业的情况统计分析的基础上，经反复测算、综合权衡确定的。“例外条款”主要是对《科创板首次公开发行股票注册管理办法(试行)》中“优先支持符合国家战略，拥有关键核心技术，科技创新能力突出的企业到科创板发行上市”的进一步细化和落实，是对常规指标的进一步补充，在实践中会从严把握。

（二）联交所主板

1. 主板上市规则18A章标准

18A章允许未能满足联交所上市规则主板上市财务指标的生物科技公司，申请在联交所主板上市，但申请人必须满足如下额外标准：

除上述标准外，生物科技公司应有至少一项作为根据18A章申请上市基础的“核心产品”（Core Product），该核心产品应为“受规管产品”（Regulated Product），即适用法律、规则及规例订明须经美国食品及药物管理局、中国国家食品药品监督管理总局、欧洲药品管理局以及联交所认可的其他主管当局（“主管当局”，Competent Authority），根据临床试验（即人体试验）数据评估及批准，方可在主管当局所规管市场营销及发售的生物科技产品（Biotech Product，包括产品、流程或技术）。

2. 生物科技公司是否适合上市的指引信

联交所于2018年4月30日发布有关“生物科技公司是否适合上市”的指引信，并于2019年10月对该指引信进行更新，针对生物科技公司的业务特点，对申请人是否符合18A章项下“生物科技公司”的定义进一步制定了细化的专门标准，要求申请人：

（一）核心产品所处临床试验阶段

科创板和18A章均要求新药研发企业申请人的核心产品进入相应临床试验阶段。其中，科创板第五套上市标准规定，“医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验”。而联交所对进入临床试验阶段的要求略低于科创板，要求生物科技公司“至少有一项核心产品已通过概念开发过程”，基本要求是“产品已通过第一阶段临床试验，且主管当局不反对开展第二阶段（或其后阶段）的临床试验”。

根据国家食品药品监管总局发布的《药物临床试验的一般考虑指导原则》，药物研发的本质在于提出该药物有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答；临床试验是指在人体进行的研究，用于研究与回答药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题；按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。现行《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）对各期临床试验的定义如下[6]：

1. 进入临床试验阶段的判断标准

（1）药物临床试验批件

2007年10月1日起施行的现行《药品注册管理办法》规定药物的临床试验必须经过国家药品监督管理局（“NMPA”）批准并取得《药物临床试验批件》，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（“GCP”）。申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市的药品监督管理部门。2013年9月6日，原国家食品药品监督管理总局发布的《关于药物临床试验信息平台的公告》，要求通过信息平台（www.cde.org.cn）进行临床试验登记与信息公示，申请人须在获得临床试验批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号；在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的，申请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示的，批件自行废止。除此之外，根据信息平台的要求，“试验终止日期”需在试验终止后30天内完成登记和公示，而对于其他试验过程中发生变更的试验信息应在变更后30天内完成登记和公示。

（2）默示许可制度项下的受理证明

2018年7月24日发布的《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（国家药品监督管理局公告2018年第50号）确立了临床试验默示许可制度，规定申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心（“CDE”）否定或质疑意见的视为同意开展药物临床试验。将于2020年7月1日施行的新《药品注册管理办法》进一步落实该等临床试验默示许可制度，CDE应当组织药学、医学和其他技术人员对已受理的药物临床试验申请进行审评，对药物临床试验申请，应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展，并通过CDE网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意，申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。在该等情形下，则需要核查相关受理证明。

2. 人类遗传资源审批/备案

开展临床试验涉及需要使用人类遗传资源的，需按规定履行报批手续。根据《人类遗传资源管理暂行办法》（国办发[1998]36号），人类遗传资源是指含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、血液、制备物、重组脱氧核糖核酸（DNA）构建体等遗传材料及相关信息的资料。《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》及《为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验的行政审批流程》规定，外方参与的人类遗传资源采集、收集或研究活动属于国际合作范畴的，需由中方合作单位办理报批手续，经中国人类遗传资源管理办公室（以下简称“遗传办”）审核批准后方可正式签约。

2019年5月28日，国务院发布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（中华人民共和国国务院令第717号，自2019年7月1日起施行）进一步明确，为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批。但是，合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。需注意的是，合作方不仅指临床试验申办方及医院，而是指参与合作的所有中方单位、外方单位，包括临床试验申办方、医疗机构（单中心或组长单位）、合同研究组织、第三方实验室等。

（二）专利及其他知识产权

核心产品的知识产权是新药研发企业核心资产，也是两地交易所审核关注要点之一。联交所18A章要求申请人必须拥有与其核心产品有关的专利、专利申请及/或知识产权，上交所在判断是否符合科创板定位的标准时，也需结合发行人是否掌握具有自主知识产权的核心技术、核心技术是否权属清晰，是否拥有市场认可的研发成果（如与主营业务相关的发明专利等）等因素。一般而言，企业获得核心产品知识产权的主要方式包括自主研发、委托开发、合作开发、授权许可、外部采购等。交易所在核查知识产权权属是否清晰时，除了审查企业是否取得权利证书、是否存在未决诉讼等常规事项，也会根据企业获得知识产权的具体方式，对其来源及历史沿革进行全面核查。

从已成功上市案例的招股书披露可以看出，两地交易所对企业核心产品相关知识产权的审核要点将集中在以下方面：

1. 自主研发方式/合作开发方式

• 知识产权与高管过往任职的相关性，是否涉及职务发明、竞业限制、保密义务；

  
  

• 是否存在使用高管/关联方名下知识产权的情形，是否存在利润分成安排；

  
  

• 历史上是否存在与合作方共同开发，权利义务、收益分配如何约定；

  
  

• 是否存在与第三方共有专利及其他知识产权的情况，权利义务、收益分配如何约定，持续经营能力是否依赖于共有专利；

  
  

• 与高管过往任职单位、合作方等相关方是否存在纠纷或潜在纠纷。

2. 授权许可方式/外部采购方式

• 是否存在自第三方的转让/授权，转让/授权协议主要条款如何约定；
  

  
  

• 权利义务、收益分配如何约定，授权是否稳定、是否可撤销；

  
  

• 转让/授权费用是否合理，支付进度如何安排。

3. 委托开发方式

• 是否为合作研发；

  
  

• 对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对产品研发的贡献程度。

（三）合同研究组织（CRO）

Contract Research Organization （CRO）是起源于上世纪70-80年代美国的一个新兴行业，直译过来的意思是“合同研发组织”，实际为合同研发服务。医药研发是一项前期投资成本巨大、周期漫长且成功率低的复杂工程，越来越多的制药企业为了降低自身成本和风险，选择将研发环节的部分工作委托给具有相关资质且更为专业的CRO公司完成。两地交易所对企业合作的CRO公司的合规性以及合作程度（是否存在依赖）亦非常关注。

1. CRO公司资质

根据国家药品监督管理局于1999年10月15日发布《关于印发〈药品研究机构登记备案管理办法〉（试行）的通知》（国药管安[1999]324号），为申请药品临床试验和生产上市而从事药品研究的机构都必须向各省级药品监管部门进行登记备案。根据上述规定，CRO公司应当进行并取得药品研究机构的登记备案，但实务中各地对药品研究机构登记备案的执行情况及要求不一，对于重要的CRO供应商，需要核实其当地相关备案规定并向当地监管部门进行咨询。除此之外，根据委托环节及内容的不同，需要核查CRO公司是否具有相应资质，如GLP认证、实验动物生产/使用许可证、病原微生物实验室批准及备案、CNAS生物安全实验室认可证书等。

2. 合作程度

CRO合作程度相关的代表性审核问询如下：

• 报告期各期 CRO 采购的具体金额、占比；

  
  

• 技术服务提供商及合作 CRO 企业的选择、确定及管理机制，如何评估研发外包机构提供的服务，包括衡量服务标准和结果的主要定量和定性指标；

  
  

• 研发外包机构身份、背景和运营规模，公司未来是否考虑继续聘用该等研发外包机构；

  
  

• CRO的具体模式、合同签署、主要协议约定、研发主要项目、合作研发权利义务相关约定、费用承担与研发成果权利归属、目前已取得的研发成果等；

  
  

• 公司对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对产品研发的贡献程度；

  
  

• 公司是否有部分在研候选药品的知识产权归属研发外包机构，相应安排是否符合行业惯例。

（四）股权及业务重组的历史沿革

历史沿革反映了企业的演变及股权结构的变化，历史沿革合法合规是对寻求上市的中国企业的统一要求。对于通过红筹结构在联交所上市的中国企业而言，涉及境内股东持有境外实体股权以及公司所实施的红筹重组的合法合规性，是境外上市监管机构一贯重点关注的法律问题。而对于历史上存在过搭建红筹架构拟境外上市，但最终决定在科创板上市的企业而言，也可能涉及到红筹架构拆除所涉的一系列合法合规问题。从近期案例看，无论是科创板还是联交所主板，对新药研发企业历史沿革的上述重组环节（包括股权及业务重组）的合法、合规、合理性往往会深挖细究，其代表性审核问询如下：

• 历次股权变动中涉及的股东是否存在需要进行返程投资登记的情况，是否均按规定履行了相关程序，返程投资登记相关事项是否合法合规；

  
  

• 报告期内上市体系股权重组（包括转让以及注销子公司）的情况，包括具体时间、股权结构、转让/注销原因、转让交易价格、交易价款支付情况等，转让方是否与公司股东、实际控制人存在关联关系，转让是否真实、有效，上述公司存续期间是否存在重大违法违规行为，是否受到相关行政处罚；

  
  

• 报告期内上市体系业务重组的情况，包括主要考虑因素、是否履行了必要程序、定价的公允性和依据、是否经评估机构出具价值评估报告，及相关款项是否支付，资金来源及去向。